Trong thời gian này, các vấn đề của Tyson bên ngoài võ đài cũng bắt đầu xuất hiện. Cuộc hôn nhân của anh với Robin Givens đang hướng đến ly hôn,[49] và hợp đồng tương lai của anh thì bị Don King và Bill Cayton giành nhau.[50] Cuối năm 1988, Tyson chia tay với người quản lý Bill Cayton và sa thải huấn luyện viên lâu năm Kevin Rooney, người đàn ông được nhiều người tin tưởng vì đã mài giũa kỹ năng của Tyson sau cái chết của D'Amato.[36][51] Sau sự ra đi của Rooney, các nhà phê bình cho rằng Tyson bắt đầu sử dụng phong cách peek-a-boo một cách rời rạc.[52] Năm 1989, Tyson chỉ có hai trận đấu trong bối cảnh đời sống cá nhân rối bời. Anh phải đối mặt với võ sĩ người Anh Frank Bruno vào tháng 2. Bruno đã làm choáng váng Tyson ở cuối hiệp đầu tiên,[53] mặc dù Tyson tiếp tục đánh gục Bruno ở hiệp 5. Tyson sau đó hạ gục Carl "The Truth" Williams ở hiệp đầu tiên vào tháng 7 cùng năm.[54]

Đến năm 1990, Tyson dường như mất phương hướng, và cuộc sống cá nhân của anh đã bị xáo trộn với các báo cáo về việc anh ít tập luyện chăm chỉ hơn trước trận đấu với Buster Douglas.[55] Trong trận đấu vào ngày 11 tháng 2 năm 1990, anh đã mất chức vô địch không thể tranh cãi trước Douglas ở Tokyo.[56] Tyson là một yêu thích cá cược lớn; Mirage, sòng bạc duy nhất đưa ra tỷ lệ cược cho cuộc chiến, đưa ra tỷ lệ cược cho Tyson là 42/1. Tuy nhiên, Douglas đã ở đỉnh cao cảm xúc sau khi mất người mẹ vì đột quỵ 23 ngày trước trận đấu; và Douglas đã chiến đấu một trận đấu để đời.[56] Trái ngược với các báo cáo rằng Tyson xuống phong độ, tại thời điểm thi đấu anh có cơ bắp nổi rõ, không có mỡ cơ thể và nặng 220 và 1/2 pound, chỉ nặng hơn hai pound khi Tyson đánh bại Michael Spinks 20 tháng trước đó.[57] Tuy nhiên, về mặt tinh thần, Tyson đã không được chuẩn bị. Anh ta đã thất bại trong việc tìm cách vượt qua cú đấm nhanh của Douglas với sải tay 12 inch (30 cm) dài hơn mang lợi thế.[58] Tyson đã đánh trúng Douglas với một cú uppercut ở hiệp 8 và hạ gục anh ta xuống sàn, nhưng Douglas đã hồi phục đủ để trao cho Tyson một cú đánh nặng nề trong hai hiệp tiếp theo. Sau trận chiến, người phe Tyson phàn nàn rằng số đếm quá chậm và Douglas đã mất hơn mười giây để đứng lên.[59] Hiệp 10 bắt đầu chỉ mới 35 giây, Douglas đã tung ra một cú đấm mạnh mẽ, theo sau là một cú liên hoàn bốn cú đấm đưa Tyson va mạnh vào dây thừng võ đài lần đầu tiên trong sự nghiệp. Trọng tài Octavio Meyran đã đếm nhưng Tyson không dậy nổi.[56]

Chiến thắng bằng KO của Douglas trước Tyson, "người đàn ông tồi tệ nhất hành tinh" vốn bất bại trước đây và được cho là võ sĩ đáng sợ nhất trong môn quyền anh chuyên nghiệp lúc bấy giờ, được mô tả là một trong những trận đấu gây sốc nhất trong lịch sử thể thao hiện đại.[60][61]